Bij het ter communie gaan kiest zij voor de extra naam Veronica. Haar vader, Sylvio (of Tony) Ciccone, is van Italiaanse afkomst. Haar moeder, Madonna Ciccone-Fortin, is van Frans-Canadese afkomst. Naast dochter Madonna kregen zij nog vijf kinderen: Anthony, Martin, Paula, Christopher en Melanie.

Madonna groeit op in Rochester Hills en Pontiac, beiden onder de rook van Detroit in de Amerikaanse staat Michigan. Op vijfjarige leeftijd verliest ze haar moeder (30), die in 1963 overlijdt aan kanker. Sylvio Ciccone hertrouwt later met de huishoudster van de familie, Joan Gustafson. Met haar krijgt Sylvio nog twee kinderen: Jennifer en Mario. Wellicht omdat ze als vijfjarige niet begrijpt waarom haar moeder haar wordt afgenomen alsmede de ruzies met haar vader (Madonna dacht als kind en puber dat Sylvio de reden voor haar moeders dood was) ontwikkelt Madonna haar rebelse karakter.

Als kind volgt Madonna piano- en balletlessen. Op school doet ze actief mee aan de artistieke activiteiten. Na de middelbare school krijgt ze een studiebeurs voor de Universiteit van Michigan en volgt ze les bij de Christopher Flynn Baltet school , hij was Madonna's mentor in de eerste jaren van haar carrière. Hij stierf echter aan de gevolgen van aids in de jaren negentig. Madonna betaalde zijn ziekteonkosten en zorgde voor hem toen hij in New York was voor een alternatieve behandeling die ook betaald was door Madonna. Na twee jaar in 1976 verlaat ze de universiteit om met 35 dollar in een taxi te stappen en de chauffeur te vragen haar op een plek af te zetten waar het allemaal gebeurt; de chauffeur zet haar af op Times Square in hartje New York. Dat is alleszins de versie die Madonna verkocht aan de pers. Naar verluid zou ze het echte verhaal een beetje aangepast hebben, want Madonna komt niet uit een arme familie zoals ze de pers doet geloven, maar uit een goede familie uit de middenklasse. Ze zou ook nooit in krotten gewoond hebben, maar in een kleine, maar comfortabele studio in The Music Building in New York. De volledige waarheid hierover is voorlopig nog niet ontdekt.

Daar poseert zij voor kunststudenten om aan geld te komen, Ook zingt ze in verschillende punk-bandjes waaronder Emmy and the Emmys. Bovendien werkt ze ook nog een tijdje als verkoopster bij Dunkin' Donuts (dat deed ze echter niet lang , want ze vond het te smerig). In 1978 werkt ze als achtergrondzangeres bij Patrick Hernandez die een hit had met 'Born To Be Alive'. Ze speelt ook nog mee in 1979 in een studentenfilm 'A Certain Sacrifice' die pas in 1985 wordt uitgebracht. De regisseur dacht zo nog geld te halen uit Madonna's volgende roem.

In 1982 krijgt Madonna haar eerste platencontract nadat ze op de hoek van het ziekbed van Seymour Stein, de directeur van platenmaatschappij Sire Records, een lied had gezongen. Dit nummer Ain't No Big Deal verschijnt jaren later op de B-kant van de single Papa Don't Preach. Bovendien is het in 1998 uitgebracht op het (onofficiële) album "In The Beginning".

Madonna's eerste single heet Everybody, een nummer dat ze ook zelf heeft geschreven. Veel mensen denken in die tijd dat het nummer door een donkere zangeres wordt gezongen, mede omdat op de hoes van de single geen foto van Madonna te zien is.

Mede dankzij MTV lukt het Madonna om snel een krachtig en sexy imago op te bouwen. In 1983 komt haar debuutalbum Madonna uit. De eerste grote hit van dit album is Holiday. Deze plaat wordt een wereldwijde hit. Andere hits van dit album zijn Borderline en Lucky Star. Ook Everybody staat erop. In deze fase van haar carrière is haar vroegere vriend John Jellybean Benitez een belangrijke steun.

In 1984 komt Madonna met het album Like a Virgin, geproduceerd door Nile Rodgers, bekend van Chic. Het album wordt zowel door fans als critici goed ontvangen, en trekt de aandacht onder meer door de provocerende titel en hoes. Van dit album komen vier hits: Like A Virgin, Angel, Dress You Up en Material Girl.

In 1985 maakt Madonna haar eerste uitstapje naar Hollywood. In de film Vision Quest speelt ze een clubzangeres. Deze film levert haar nog twee hits op: Crazy For You en Gambler. Later dat jaar speelt ze een belangrijke rol in de film Desperately Seeking Susan. Voor deze rol ontvangt ze goede kritieken. Van deze film komt het nummer Into The Groove dat op latere uitgaven van het album Like A Virgin als extra nummer is gezet.

Op 13 juli 1985 verschijnt Madonna op het Philadelphia-podium tijdens Live Aid. Die week ervoor verschenen in verscheidene media naaktfoto's van Madonna vanuit de tijd dat ze als bijverdienste poseerde voor kunstadacemie-studenten in New York. Bette Midler kondigde Madonna aan op Live Aid als "de vrouw die zichzelf omhoog heeft getrokken aan haar BH-bandjes, en er ook bekend om staat dat ze ze af en toe laat zakken." Madonna vertolkte drie nummers: Holiday, Into The Groove en Love Makes The World Go Round.

Op 16 augustus 1985, haar 27e verjaardag, trouwt Madonna met acteur Sean Penn. Met hem speelt ze in 1986 in de film Shanghai Surprise, een grote flop. Het echtpaar krijgt al snel een negatieve reputatie door hun houding tegenover de media, vooral vanwege Penns agressie tegen paparazzi.

In de herfst van 1985 begint Madonna aan haar eerste tournee, The Virgin Tour, alleen in de Verenigde Staten (in 1987 zal ze aan haar eerste wereldtournee beginnen).

Na een rustige periode van enkele maanden komt Madonna verrassend terug met een nieuw album en een nieuwe look: kort blond haar, en ook alle lingerie en armbandjes lijken te zijn verdwenen. Dit nieuwe imago presenteert ze voor het eerst in de videoclip van het nummer Papa Don't Preach, vooruitlopend op de release van haar derde album, True Blue. Dit album verschijnt in juni 1986 en is opgedragen aan the coolest guy in the universe: echtgenoot Sean Penn. Op dit album staan de hits Open your heart, True Blue, de ballade Live to Tell (uit de film At Close Range waarin Sean Penn een rol heeft), La Isla Bonita en Papa Don't Preach. In tegenstelling tot bij haar eerste twee albums heeft Madonna dit keer aan de tekst van alle nummers meegeschreven en het album zelf medegeproduceerd.

Terwijl de singles van True Blue stuk voor stuk de hitlijsten domineren, vindt Madonna ook nog de tijd om een film op te nemen: Who's That Girl. De film is weinig succesvol, maar levert Madonna in de zomer van 1987 wel weer enkele wereldhits op: Who's That Girl, Causing a commotion en The look of love. Deze singles zijn afkomstig van het soundtrack-album Who's That Girl - Original Motion Picture Soundtrack. Naast de drie genoemde singles is ook het Madonna-nummer Can't Stop te vinden op het album, alsmede tracks van o.a. Scritti Politti en Club Nouveau.

In 1987 begint Madonna aan haar eerste wereldtournee: de Who's That Girl World Tour 1987. Op deze tournee wordt ze voor het eerst begeleid door achtergrondzangeressen en -danseressen Donna DeLory en Niki Harris (laatstgenoemde zong later ook mee op liedjes van Snap!). Ook geeft Madonna in augustus 1987 twee uitverkochte concerten in De Kuip in Rotterdam. Haar concert in Turijn (Italië) wordt op 4 september 1987 live uitgezonden op tv en trekt wereldwijd miljoenen kijkers.

Ook komt ze dit jaar met het album You Can Dance. Hierop staan remixen van bekende singles, maar ook albumtracks, doorlopend aan elkaar gemixt. Er staat ook een nieuwe track op: Spotlight. Dit nummer werd op het laatste moment geschrapt voor het album True Blue, en wordt in Japan alsnog als single uitgebracht. Het album verkoopt minder goed dan Madonna's vorige albums. Als ook de film Who's That Girl flopt, is dat voor sommige critici aanleiding te roepen dat de carrière van Madonna over het hoogtepunt heen is.

In 1988 neemt Madonna een korte pauze, waarin ze onder andere in een toneelstuk op Broadway speelt (Speed The Plow) en kleine rollen vervult in de films Bloodhounds of Broadway en Shadows & Fog (van Woody Allen).

In 1989 verandert Madonna opnieuw haar uiterlijk en imago. Dit keer geen geblondeerd haar, maar haar eigen kleur: donker. Ze brengt in maart het album Like A Prayer uit. De videoclip van de titelsong veroorzaakt grote ophef. In de videoclip is te zien hoe Madonna toevallig getuige is van een verkrachting en moord waarvoor een andere voorbijganger ten onrechte wordt beschuldigd en gearresteerd. Madonna bezoekt hierop een kerk, waar een beeld van de heilige Martinus van Porres tot leven komt en haar hartstochtelijk kust. Hierop wijst Madonna de echte dader aan, waarna de ten onrechte beschuldigde man (die voorgesteld wordt door het standbeeld van Martinus van Porres), wordt vrijgelaten. Het Vaticaan sprak van een godslasterlijke video vanwege de vermenging van erotiek en katholieke symbolen. Pepsi Cola zegde een miljoenencontract met Madonna op. Ondanks (of dankzij) deze controverse werd de single wereldwijd een nummer 1-hit. Het nummer is in 2002 opnieuw een grote hit in de versie van Mad'House, en daarna nog in de mix gegaan bij Sensation Anthem 2004 door DJ Paul Elstak en Neophyte.

Het album Like A Prayer, dat opgedragen is aan haar moeder 'die mij leerde bidden', levert Madonna nog enkele grote hits op, waaronder Express yourself (met op dat moment de duurste videoclip ooit), Cherish, Dear Jessie (opgedragen aan de dochter van producer Pat Leonard), Oh Father (over de band met haar vader) en Keep It Together (over haar band met haar familie). Promise To Try vertelt over het verlies van haar moeder op jonge leeftijd. Ook staat er een duet met Prince op: Lovesong, alsmede het nummer Till Death Do Us Part dat over haar mislukte huwelijk met acteur Sean Penn verhaalt. Op 4 januari 1989 scheidde ze van hem. Het album sluit af met Act Of Contrition (oefening van berouw), welke ze opzegt terwijl de muziek van het nummer Like A Prayer achteruit gedraaid wordt. Als je het liedje achteruit draait hoor je op het eind de tekst "what do you think i'm saying weirdo".

Madonna speelt in 1990 naast Warren Beatty de rol van Breathless Mahoney in de film Dick Tracy en krijgt hier goede kritieken voor. Verder scoort ze een hit met Vogue, afkomstig van het album I'm Breathless (verwijzing naar haar rol in de film) die 'muziek uit en geïnspireerd door' de film Dick Tracy bevat. Van dit album komt ook het nummer Hanky Panky, dat een bescheiden hit werd. Vogue was in eerste instantie niet bedoeld om als single uitgebracht te worden. Madonna schreef het nummer samen met Shep Pettibone speciaal voor de B-kant van de (indertijd nog vinyl) single Keep It Together. Toen ze het nummer liet horen aan de platenbazen van Warner Music was iedereen het erover eens: dit nummer was te goed voor een B-kantje. Er werd besloten om het als single uit te brengen en het nummer werd toegevoegd aan de soundtrack van Dick Tracy (ook al had het niets te maken met de film). Mede dankzij de iconische clip groeit Vogue uit tot een van Madonna's grootste hits. Bovendien markeert Vogue het begin van een samenwerking met producer Shep Pettibone (met wie ze later het album Erotica maakt).

Eveneens in 1990 begint Madonna haar tweede wereldtournee, de Blond Ambition Tour. Een perfect geregisseerde, strakke show. Op dinsdag 24 juli 1990 treedt ze, bijna drie jaar na haar Who's That Girl World Tour, op in een net niet uitverkochte Kuip in Rotterdam. De show wordt gekenmerkt door veel gevloek en seksuele handelingen. Zo 'klaagde' ze bijvoorbeeld in Rotterdam dat het nog steeds te licht is buiten waardoor haar lichtshow niet goed te zien is. In Montréal dreigt Madonna gearresteerd te worden als ze haar show niet aanpast. Sommige bezoekers van haar show schijnen na afloop geklaagd te hebben vanwege obsceen gedrag van Madonna op het podium. Hiermee wordt de beruchte uitvoering van de oosterse versie van het nummer Like a Virgin bedoeld. Madonna betast gedurende het nummer haar (bedekte) borsten, grijpt in haar kruis en aan het eind van het nummer simuleert ze een orgasme door hevig tekeer te gaan op het bed terwijl ze door twee achtergronddansers betast wordt. Madonna weigert echter om het nummer aan te passen of te verwijderen uit haar show en voert het nummer gewoon op. De politie arresteert haar niet; zodra het concert afgelopen is, is Madonna al op weg naar het vliegveld om naar de volgende stad te vliegen voor een optreden de volgende dag.

De show wordt als controversieel beschouwd omdat er gebruik wordt gemaakt van rooms-katholieke symbolen zoals het kruis en priester- en nonnenhabijten terwijl de show ook een hoog gehalte aan seksualiteit en gevloek bevat. Dit is reden voor de Paus Johannes Paulus II om de bevolking van Italië op te roepen de concerten in Rome te boycotten. Madonna moet inderdaad een van haar shows in Rome afgelasten en was woest dat iemand zo kon oordelen zonder de show meegemaakt te hebben. Zij nodigde de paus daarom uit een van haar shows in Rome bij te wonen. Zoals verwacht sloeg hij dit aanbod af. Haar volgende album wordt schijnbaar aan hem opgedragen. Sindsdien zijn de relaties tussen Madonna en het Vaticaan niet verbeterd.

Aan het einde van 1990 komt Madonna met haar eerste "Greatest Hits"-album, The Immaculate Collection (de onbevlekte collectie), een album dat ze opdraagt aan the Pope (wat ook de bijnaam voor haar broer Christopher is). De cd is het eerste album ooit dat gemixt is in Q-sound, dat de luisteraar de muziek in 3-dimensionale stijl laat ervaren. De nummers op het album zijn allemaal geremixt door Shep Pettibone. Op het album staan tevens twee nieuwe tracks, die beide grote hits worden (Rescue Me en Justify my love, een samenwerking met Lenny Kravitz). De videoclip van het laatste lied wordt door MTV geboycot, vanwege het expliciete karakter. Madonna brengt daarom de videocassette los uit, de eerste video-single ooit. Van de videoclip worden 400.000 exemplaren verkocht. In de clip is ook toenmalige vriend Tony Ward te zien die ze ooit als verjaardagscadeau kreeg. Hij is voornamelijk bekend als naaktmodel voor homobladen en -films.

In 1991 speelt Madonna de hoofdrol in een documentaire over haar leven tijdens de Blond Ambition Tour in 1990, genaamd Truth or Dare. In Europa krijgt de film de naam In bed with Madonna. In de documentaire komt Madonna naar voren als een ambitieuze, sexy en veeleisende vrouw, maar ook zachte trekken van haar karakter komen naar voren. Zo is te zien dat ze het graf van haar moeder bezoekt. Madonna bezoekt het filmfestival van Cannes om haar documentaire de nodige publiciteit te geven. De film is wereldwijd een succes, en staat nog steeds in de top 5 van highest grossing documentaires of all time met een opbrengst van 29 miljoen dollar.

Een jaar later speelt Madonna in de film A League of Their Own, over een vrouwenhonkbalteam. Critici zijn enthousiast over Madonna's acteerprestatie. Uit deze film komt de single This Used To Be My Playground, die in de Verenigde Staten Madonna's tiende nummer 1-hit werd, maar vreemd genoeg niet op de soundtrack van de film staat.

In 1992 brengt Madonna het album Erotica uit op haar een eigen nieuwe platenlabel Maverick, waarbij o.a. ook Alanis Morissette en Deftones een contract tekende. Op Erotica staan de singles Erotica, Deeper and Deeper, Fever (een cover van Peggy Lee), Bye Bye Baby, Bad Girl en Rain. Op het album, geproduceerd door Shep Pettibone, gaat Madonna iets de techno-kant op. Ze wilde voor de hoes van dit album helemaal naakt op de foto, de platenmaatschappij Warner Music ging hier niet mee akkoord. Daarom is gekozen voor een detail van een van de foto's van het boek Sex dat ze kort na het verschijnen van het album uitbracht. Hierin brengt ze haar erotische fantasieën in beeld en onder woorden. Het publiek lijkt tijdelijk moe te zijn van Madonna's erotiek, want het album verkoopt (naar Madonna-maatstaven) teleurstellend. Het boek Sex maakt veel tongen los. Het is, met zijn metalen platen, tegenwoordig een veel gezocht en moeilijk te vinden verzamelobject. Het boek zou in eerste instantie de titel X krijgen. Echter, toen ze vernam dat er rond dezelfde periode een film zou verschijnen over het leven van Malcolm X met dezelfde titel, besloot ze het boek te hernoemen.

In 1993 begint Madonna aan haar nieuwe tournee, getiteld The Girlie Show, een concert met veel circusachtige elementen en zelfs een topless paaldanseres die de show opent. Ook bevat de show seksueel getinte elementen als orgieën en SM. Madonna doet ditmaal buiten Londen en Parijs geen Europese steden aan en ook Nederland wordt overgeslagen. Ze richt zich ditmaal wel voor het eerst op Australië en Zuid-Amerika, Israël en Turkije.

In 1994 valt Madonna haar critici aan in het nummer Human Nature. Hierin zegt ze niet te weten dat ze niet over seks mocht praten en haar mening mocht geven. Haar woorden aan het einde van de videoclip van Human Nature spreken wat dat betreft boekdelen: "Absolutely No Regrets". Human Nature staat op het in 1994 uitgebrachte album Bedtime Stories, dat ook andere hits bevat zoals Secret, Take A Bow (met op de achtergrond zanger/producer Babyface, dit nummer stond zeven weken op nummer 1 in de Amerikaanse Billboard-hitlijst) en het mede door Björk geschreven Bedtime Story.

In 1995 brengt Madonna een verzamel-cd uit, getiteld Something To Remember (tevens de titel van één van de tracks, afkomstig van het I'm Breathless-album uit 1990). Hierop staan Madonna's favoriete ballads en drie nieuwe nummers: You'll See (dat ze later ook in het Spaans inzong: Veras), One More Chance en I Want You (een cover van Marvin Gaye, opgenomen samen met Massive Attack).

In 1996 speelt ze in de film Evita over Eva Perón, de vrouw van de Argentijnse dictator Juan Perón waaruit de hit Don't Cry For Me Argentina komt. Ook afkomstig uit deze film is de single You must love me, dat een Oscar krijgt voor de beste filmsong. Als derde single werd Another Suitcase In Another Hall uitgebracht. Madonna zelf krijgt een Golden Globe voor beste actrice. De film en de soundtrack worden een enorm groot succes.

De film doet tijdens de opnames al heel wat stof opwaaien. Het feit dat Madonna de hoofdrol vervult haalt de woede van veel Evita-haters op de hals. Als de film eenmaal uit is verbaast ze menigeen door haar opmerkelijk goede stemgeluid en acteerprestaties. Madonna geeft zelf ook aan flink aan haar stem gewerkt te hebben.

Tijdens de opnamen voor Evita komt Madonna erachter dat ze zwanger is. In oktober 1996 bevalt Madonna van haar eerste kind, dochter Lourdes Maria Ciccone Leon van haar toenmalige vriend en fitnesstrainer, Carlos Leon. Madonna brengt 1997 grotendeels buiten de publiciteit door.

In maart 1998 verschijnt het album Ray of Light, waarvan Frozen de eerste single en wereldhit wordt. Met deze cd slaat Madonna een nieuwe weg in qua sound, maar ook tekstueel. Producer William Orbit is verantwoordelijk voor de elektronische sound van het album en samen met onder meer Patrick Leonard schrijft Madonna haar meest spirituele teksten tot nu toe, onder meer geïnspireerd door de Joodse leer Kabbalah. Critici roemen de sound en de stem van Madonna, die na de zanglessen voor de film Evita opvallend veel sterker is geworden. Ook afkomstig van dit album zijn de hits Ray Of Light, Drowned World/Substitute For Love, The Power of Good-bye en Nothing really matters.

In 1999 zingt ze de soundtrack voor de Austin Powers-film Austin Powers: The Spy Who Shagged Me. Dit levert haar een van haar grootste hits van de jaren '90 op: Beautiful Stranger.

In 2000 speelt Madonna een hoofdrol in de film The Next Best Thing naast Rupert Everett. Voor deze film neemt ze ook twee nummers op; Time Stood Still en American Pie, een cover van de klassieker van Don McLean.

In september 2000 verschijnt ook haar album Music, dat technische nieuwe electronicamuziek laat horen, geproduceerd door Mirwais en William Orbit. Naast de titeltrack, Music, verschijnen ook Don't Tell Me en What It Feels Like for a Girl op single. Als extraatje wordt in Europa ook de eerdere hit American Pie aan het album toegevoegd, een beslissing van haar platenmaatschappij waarmee Madonna achteraf gezien niet blij was.

In december van datzelfde jaar trouwt ze met regisseur Guy Ritchie. Ritchie maakt voor de remix van de single What It Feels Like for a Girl een controversiële videoclip waarin Madonna met een oma keihard over de weg rijdt en uiteindelijk tegen een boom knalt. Ook maken zij samen voor BMW de commercial Star waarin ze een verwende, krengerige ster speelt (een parodie op zichzelf).

In augustus van hetzelfde jaar wordt Madonna voor de tweede keer moeder; na een moeilijke bevalling kwam zoontje Rocco Ritchie in Los Angeles ter wereld. De vader is regisseur Guy Ritchie.

In 2001 besluit Madonna voor het eerst in acht jaar weer te gaan touren. Haar Drowned World Tour start op 9 juni in Barcelona. Ze speelt veel nummers van de succes-albums Ray Of Light en Music. Wederom doet ze met deze tournee Nederland niet aan. Wel speelt ze voor de eerste keer zelf gitaar en verbaast ze haar fans door sommige ruige passages.

Aan het eind van 2001 brengt Madonna haar tweede verzamel-cd uit, getiteld GHV2 (Greatest Hits Volume 2). In tegenstelling tot haar eerste verzamelaar The Immaculate Collection, bevat GHV2 geen nieuwe nummers.

2002 is een relatief rustig jaar voor Madonna. Een groot deel van het jaar is ze bezig met een nieuw album. Ze speelt nog wel een kleine rol in de nieuwste James Bond, waarvan ze ook de titelsong Die Another Day zingt. Geholpen door de bijbehorende videoclip boordevol special effects wordt het nummer een grote hit in de herfst van het jaar.

In 2003 brengt Madonna het album American Life uit. Zij besluit de video voor de eerste single American Life op het laatste moment terug te trekken. In de video zijn oorlogsbeelden te zien en de clip bevat openlijk kritiek op president Bush. Omdat op dat moment de oorlog in Irak uitbreekt, vindt Madonna de clip ongepast. Andere stemmen beweren dat haar motivatie om de clip terug te trekken commercieel was, gezien de patriottische sfeer in Amerika op dat moment liep ze immers het risico geboycot te worden. Andere singles van dit album zijn Hollywood, Nothing Fails en Love Profusion (dat ook wordt gebruikt als ondersteunende muziek en video voor een parfum van Estee Lauder). Hoewel het album American Life binnenkomt op nummer 1 in de Amerikaanse albumlijsten, valt de verkoop uiteindelijk tegen.

Tijdens de MTV Awards in september 2003 veroorzaken Madonna, Christina Aguilera en Britney Spears wereldwijde opschudding door elkaar een tongzoen te geven tijdens de vertolking van een medley van Like A Virgin en Hollywood. Deze "samenwerking" schijnt goed te bevallen, want voor Britney's album In The Zone nemen ze een duet op dat ook op single verschijnt: Me Against The Music.

In 2004 vindt de Re-Invention Tour plaats. Tijdens deze tournee treedt Madonna voornamelijk op in Amerika. In Europa treedt ze op in Arnhem (woensdag 8 en donderdag 9 september, Gelredome), Ierland, Lissabon, Londen en Parijs. Beide concerten in Arnhem zijn in een mum van tijd uitverkocht. De oorlog in Irak, vrede, de elektrische stoel, een skateboarder, een doedelzakspeler, John Lennons Imagine, Madonna die over het publiek heenkomt. Het zijn allemaal elementen uit deze wereldtournee. In tegenstelling tot haar vorige show - de Drowned World Tour - zingt ze tijdens de Re-Invention Tour talloze hits. Van elk album dat ze heeft uitgebracht, zingt ze minimaal één nummer. Voor het eerst sinds The Who's That Girl-tour uit 1987 gaat achtergrondzangeres Niki Harris niet mee. Zij is net bevallen van een kind en wil bovendien wat meer aandacht aan haar eigen carrière besteden. Als vervangster wordt Siedah Garrett gevraagd, een zangeres die vooral bekend is van haar duet in 1987 met Michael Jackson, I Just Can't Stop Loving You. Zij verzorgde ook al achtergrondvocalen op Madonna's derde album True Blue uit 1986.

Het concert begint met een videovertoning van The Beat Within (een remix van het nummer Justify My Love uit 1990) waarop Madonna verzen uit de Openbaring prevelt, begeleid door beelden uit X-static Process, een video- en foto-impressie, geschoten door topfotograaf Steven Klein voor zijn tentoonstelling. Dat de toen 46-jarige Madonna nog wel een aantal jaren meegaat, blijkt wel als ze na het openen van de videoschermen uit het podium opkomt: Strike A Pose; een handstand kost haar weinig moeite als ze inzet met het nummer Vogue. Het publiek reageert uitzinnig. De documentaire die Madonna maakt met Jonas Akerlund over haar leven tijdens de Re-Invention Tour wordt, vergezeld van een live-cd, uitgebracht op DVD onder de titel I'm Going To Tell You A Secret.

Madonna tijdens Live8Op zaterdag 2 juli 2005 treedt Madonna op in het Londense Hyde Park tijdens het grootste popconcert aller tijden, Live 8, voor een 200.000-koppig publiek en nog eens 3 miljard tv/internet/gsm-kijkers. Ze zingt haar hits Like a Prayer, Ray Of Light en een extended-version van Music. Na het concert maakt ze bekend dat haar nieuwe album Confessions on a Dance Floor gaat heten.

Het album blijkt een terugkeer te zijn naar haar muzikale roots: dance. Het schijfje wordt in november 2005 uitgebracht en bevat de hit Hung Up, een catchy en dansbaar nummer rondom een sample van het ABBA-nummer Gimme! Gimme! Gimme! (A Man After Midnight). Met Hung Up scoort ze in Nederland haar derde nummer 1 en tevens dertigste top 10-hit. Dit succes wordt voortgezet met het uitbrengen van de singles Sorry (nummer 2 in Nederland), Get Together en Jump. Op dinsdag 16 augustus 2005, haar 47e verjaardag, breekt Madonna een sleutelbeen, een hand en drie ribben bij een val van haar paard op haar landgoed in Wiltshire (Engeland) . Een maand later gaat ze weer aan het werk. Met een flinke dosis pijnstillers neemt ze de videoclip voor Hung Up op.

Op vrijdag 18 november 2005 wordt Madonna in België veroordeeld voor plagiaat. De eerste vier maten van haar nummer Frozen (1998) komen overeen met het nummer Ma vie fout le camp (1993) van de Belgische componist Salvatore Acquaviva uit Moeskroen. Het gevolg van deze veroordeling is dat in België cd's en dvd's waarop Frozen te horen is uit de schappen moeten worden gehaald en het nummer daar niet meer mag worden gedraaid op radio en televisie.

In mei 2006 begint Madonna aan een nieuwe wereldtournee, de Confessions Tour. De tour start op 21 mei in Los Angeles. De show wordt geprezen door critici. Het optreden wordt controversieel genoemd: zo berijdt Madonna haar dansers als paarden en hangt ze aan een kruis. Na verschillende stops in de VS en Canada, zal ze eind juli in Europa arriveren. Ook Nederland is aangedaan. Op 3 & 4 september 2006 is de Amsterdam ArenA in één grote discozaal veranderd. De kaartjes voor deze twee concerten in Nederland waren al snel uitverkocht. Verder speelt ze in Engeland, Wales, Duitsland, Italië, Denemarken, Frankrijk, Tsjechië en Rusland. Na Europa staan half september de laatste vier concerten gepland, in Japan. Op 3 november verschijnt de 4e single van het album Confessions on a Dance Floor: Jump.

De meeste tijd in 2007 bracht Madonna in de platenstudio door, waar ze werkte aan haar nieuwe album "Hard Candy". Lang voor de release van het album lekten in de zomer van 2007 al twee nummers uit. Een stukje van een demo getiteld Candy Shop lekte uit, maar Madonna's woordvoerster wilde niets kwijt over het nummer wat Madonna's fanbasis deed afvragen of de song wel echt was. Rond 22 augustus 2007 lekte een tweede song uit, getiteld Beat Goes On, een samenwerking met Pharrell Williams. Op het album zal uiteindelijk een compleet andere versie van het nummer verschijnen, met o.a. een rap van Kanye West , een van 's werelds grootste producers en hitmakers ooit. Deze samenwerking ontstond spontaan toen zij elkaar in de studio tegenkwamen. Het album verschijnt in Europa op 25 april 2008 en 3 dagen later in Amerika en de rest van de wereld. Het album krijgt goede recensies en is grotendeels geproduceerd door Madonna samen met Timbaland, Justin Timberlake, Pharrell Williams en Danja. Madonna doet een kleine clubtour in New York, Parijs en in Maidstone/Kent om het album te promoten. Opmerkelijk is dat haar begeleidingsband bijna geheel vernieuwd is ten opzichte van haar laatste twee tours. Stuart Price , haar voormalige producer en muzikaal directeur van haar tournees sinds 2001 heeft ze aan de kant geschoven en ze heeft Kevin Atunes ingehuurd , die op de bijhorende Sticky & Sweet tour wordt aangevuld met DJ Enferno. Stuart zou niet hebben willen meewerken omdat hij net papa is geworden (mama van de baby is Madonna's voormalige assistente Angela die ook te zien is in de documentaire I'm going to tell you a secret"). In de fanbase word er echter gespeculeerd dat Madonna Stuart's werk gewoon te oudbollig vond.

De eerste single van het nieuwe album , getiteld 4 Minutes (to save the world) is een samenwerking met Justin Timberlake & Timbaland. Het nummer knalde de Mega Top 50, de Single top 100 en de Download Top 50 in Nederland binnen op nummer 1. In België wordt het ook meteen de nummer 1 en eigenlijk wordt het overal in de wereld de nieuwe nummer 1. Behalve in Amerika , waar rapper Lil Wayne het net iets beter doet. Zijn nummer wordt enkel in Amerika een hit dus Madonna heeft waarschijnlijk met 4 Minutes de grootste hit van 2008 geleverd. De video , met als regisseurs Jonas & Francis bereikt 60 miljoen kijkers online , een enorm groot aantal. Alleen zangeres Rihanna deed beter met haar hit Please don't stop the music.

Voor de tweede single (Give It 2 Me) neemt Madonna een video op met regisseur Tom Munro en haar vroegere tuinman en vriend des huises Nathan Rissman. Ook Pharell Williams (van N.E.R.D. en The Neptunes) is in die video te zien. Het nummer word een internationale hit , maar wel een kleinere dan 4 Minutes . In Nederland wordt het echter dé zomerhit en de nieuwe nummer 1 voor voorlopig 8 weken. In België bereikt Madonna de eerste plaats in de digitale muziekwinkel iTunes , maar in de Ultratop bereikte het nummer op zijn maximale punt de 3e plaats. Als derde single releaset Madonna Miles Away , een rustiger maar toch up tempo nummer met backing vocals van Justin Timberlake, de track is geproduceerd door Timbaland. De single word wereldwijd gelanceerd in oktober/november 2008. Het nummer krijgt volgens Warner Music America echter geen video.

In het najaar van 2008 start Madonna haar grootscheepse tour, onder de titel Sticky & Sweet. De tour start op 23 augustus in Cardiff, Wales en doet op 2 september de Amsterdam ArenA aan. De show is alweer een spektakel, Madonna draagt pakjes van Givenchy en boots van Stella McCartney en geeft het beste van zichzelf. Ook in deze show zitten een paar elementen die wereldnieuws zijn. Madonna heeft vriendin Britney Spears gevraagd om een video op te nemen met Steven Klein, een gerespecteerd en groot fotograaf/videoartist. In de video is Spears te zien in een lift terwijl ze gek wordt en de lift zowaar afbreekt. De video is confronterend te noemen. De video werd een instant hit op YouTube, die al 24 uur na de opening van de tournee 300.000 kijkers haalde. 2 weken later maakt Spears ook haar comeback op de MTV VMA Awards. Maar Madonna toont ook nog een andere video tijdens het concert, waarin ze John McCain vergelijkt met Hitler. Op het einde van de video, ook gefilmd door Klein, prijst Madonna de Amerikaanse presidentskandidaat Barack Obama aan. Dit veroorzaakte een rel in Amerika, en leverde de tour nog meer uitverkochte zalen op. Verder voert Madonna opnieuw haar wereldhit Vogue op, die helemaal heruitgevonden is met stukjes en beats uit haar laatste megahit 4 Minutes, het werd meteen een favoriet bij de fans. Madonna is te zien in een oldschool auto, extreem touwtje springend in een oldschool outfit van Givenchy en Moshino, en bouwt ze met haar gypsy vrienden een stevig feestje op het podium, ze hyped de "nerdy" brillen die weer helemaal in zijn, en tot slot 'berijdt' ze Justin Timberlake, die digitaal mee op tournee is.

Na de afloop van het Europese gedeelte van de tour start Madonna in Amerika. Op haar concerten in New York scheldt ze de Amerikaanse vice-presidentskandidate Sarah Palin uit. Ze noemt haar een trut en een "fucker" die niet welkom is op haar show (van Madonna is bekend dat ze een Democraten-aanhanger is en het helemaal niet heeft op George Bush en kandidaat president McCain). In diezelfde speech vermeldt Madonna ook nog eens dat iedereen moet rechtstaan en dansen omdat "dit geen stomme Barbra Streisand show is".

2007 begint relatief rustig voor Madonna. De dvd van "The Confessions Tour: Live from London" verschijnt eind januari. Er circuleren geruchten over de opnames van een nieuw album met o.a. Stuart Price, Timbaland en Pharrell Williams, maar er wordt niets officieel bevestigd. Price vertelt wel aan nieuwszender E! dat Madonna's nieuwe album een compleet nieuwe sound zal hebben. In de lente verschijnt onder grote media-aandacht de kledingcollectie op de markt die Madonna mede heeft ontworpen voor H&M . In 2006 verscheen ze al in reclames voor deze winkelketen.

Op 16 mei 2007 verschijnt een nieuw Madonna-nummer Hey You. Het nummer heeft Madonna speciaal geschreven voor Live Earth, het benefietconcert om mensen ervan bewust te maken dat de opwarming van de aarde met de huidige manier van leven erg snel gaat. Producer van het nummer is Pharrell Williams. Het nummer is gratis te downloaden en zal geen single worden. In tegenstelling tot de dansmuziek van haar laatste CD Confessions On A Dance Floor, is Hey You een ballade. Madonna zong het nummer op 7 juli in Wembley Arena tijdens Live Earth. Als afsluiter in Londen zong ze daar ook Hung Up, Ray of Light en La Isla Bonita. Tijdens dat laatste nummer werd ze versterkt door twee leden van de Romano-zigeunerband Gogol Bordello, dit optreden haalde al snel de top 10 van meest bekeken filmpjes op YouTube. Gogol Bordello is ook te zien in Madonna's regiedebuut Filth & Wisdom, waar ze in de zomer van 2007 aan werkte. De film gaat op 13 febrauri 2008 in premiere op het Berlijnse Filmfestival. Madonna is hier zelf bij aanwezig en geeft ook een persconferentie over haar regiedebuut. Verder maakt Madonna een documentaire over het leven van de bevolking in Malawi, onder de titel I am because we are. Tijdens haar persconferentie op de premiere van Filth & Wisdom zei Madonna dat deze documentaire wellicht in premiere gaat tijdens het filmfestival van Cannes.
Ook Madonna "de schrijfster" heeft succes. Er verschijnen 4 nieuwe kinderboeken.

In november 2008 verschijnt Timbalands album Shock Value 2 waar Madonna 3 nummers voor zou hebben gemaakt. Er zijn voorlopig 2 tracknamen uitgelekt "Across the Sky" en "La La" , dat laatste werd bevestigd door Timbaland zelf.
Madonna komt in het najaar van 2008 ook op de proppen met een nieuw kinderboek voor The English Roses serie.
Er verschijnen ook geruchten dat ze zou gaan schrijven aan een nieuw album met Pharrell Williams en oud collega Patrick Leonard (Ray Of Light, Nothing Really Matters, etc).
Op 15 oktober 2008 werd officieel bekend dat Madonna, na een huwelijk van bijna acht jaar, scheidt van haar tweede echtgenoot Guy Ritchie.